为什么有的叶酸能直接进血管？一项被忽视的内皮功能独立通路

老周补了6周叶酸，血管情况却没啥好转，问题到底出在哪儿呢？

老周今年七十二岁了。三年前他做过冠脉造影，报告单写着冠状动脉粥样硬化性狭窄。他平时按医嘱吃药，血压控制的挺平稳。走路走多了胸口发紧，歇一歇就能缓过来，老人家压根没当回事儿。这次体检单多了一个数字，同型半胱氨酸16.8μmol／L，叶酸水平偏低。医生建议老周补点叶酸。六周后老周去复查，同型半胱氨酸降了，走路时胸口发紧的次数也少了。老周心里乐呵，觉得可算找对路了！

复诊时医生说了一句话。“你感觉好些了，咱们看看血管的弹性有没有变好。”老周愣住了。“哎哟我去，指标好了，身体不就应该同步变好吗？”

▍52名冠心病患者 叶酸改变了FMD

2001年7月ATVB期刊发了一篇论文，研究的恰好就是这档子事。52名冠状动脉疾病患者参与测试，采用随机双盲安慰剂对照交叉设计。每天吃5mg叶酸，连续吃6周。研究者看一个硬指标，血流介导的舒张功能，简称FMD。这玩意儿用来评估血管内皮功能。内皮是血管内壁的一层膜，管着血管放松的程度。叶酸治疗后血浆叶酸水平升高（P＜0.001），同型半胱氨酸降了19％（P＜0.001），FMD也改善了（P＜0.001）。叶酸一上来，同型半胱氨酸一下去，血管功能就改善了。但数据里有个大问题。FMD改善的幅度和同型半胱氨酸下降的幅度居然没有相关性！

▍同型半胱氨酸降了

按理说，同型半胱氨酸偏高会损伤血管内皮，叶酸帮它代谢掉，血管自然就舒服了。可ATVB这项研究的数据提示，事情远没那么简单啊。研究里叶酸把同型半胱氨酸降下来了，MDA没变，TAOC也没变。MDA看脂质过氧化，TAOC看总抗氧化能力，血浆层面的氧化应激指标根本没动。如果同型半胱氨酸下降是叶酸改善血管功能的原因，那FMD的改善幅度，应该和同型半胱氨酸的下降幅度相关才对。可数据压根不支持这个假设。研究者发现原有路径不够用了。

▍5－MTHF进血管 反应快

研究者做了第二个实验。另外10名冠心病患者直接动脉内给5－甲基四氢叶酸（5－MTHF），剂量50 μg／min。不走口服吸收，也不经过肝脏代谢，直接把活性叶酸送到血管局部。FMD改善了（P＜0.001）。此时再测同型半胱氨酸，竟然没有变化（P＝0.47）。同型半胱氨酸没降，血管舒张功能却改善了！这就说明，5－MTHF有一条独立的通路直接作用在内皮上。研究者开始盯上细胞内超氧化物。超氧化物是一类活性氧，它在细胞里多了就会和一氧化氮发生反应，把一氧化氮消耗掉。血管舒张需要一氧化氮来传递信号，信号被消耗，血管的反应自然就变迟钝了。内皮控制血管放松，一氧化氮负责传递放松信号，超氧化物消耗了信号，血管反应就慢了半拍。

▍细胞里的氧化压力是隐藏变量

体外实验把线索彻底理清楚了。同型半胱氨酸会诱导内皮细胞内超氧化物增加，加入5－MTHF后，这种增加被消除了（P＜0.001）。临床观察和细胞实验总算对上了。5－MTHF根本不等同型半胱氨酸降下来，它直接影响内皮功能。它通过减少细胞内超氧化物，帮一氧化氮维持正常工作。研究者提出了几种机制路径，直接清除超氧化物，增加eNOS产生的一氧化氮，或者减少eNOS自身产生的超氧化物。到底哪些路径在人体内占主导还需要研究。但方向具体了，叶酸的价值不仅在血浆里的Hcy数字上，也发生在内皮细胞内部。

▍普通叶酸到活性叶酸中间隔着转化门槛

叶酸吃进去，可不能马上当5－MTHF用。普通合成叶酸要经过几步代谢，变成身体常用的活性形态。这条流水线上有个关键酶叫MTHFR。国内人群中MTHFR基因多态性普遍存在。2013年PLoS ONE发表的中国汉族成人数据里，C677T位点的TT纯合突变型频率有地域差异。对于需要管理同型半胱氨酸水平的人群来说，这个酶的效率严重影响普通叶酸转化为活性形态。所以形态非常重要。活性叶酸直接跳过MTHFR这步，以5－MTHF的形式进入一碳代谢循环。对于MTHFR代谢效率偏低的人群，这条路径能让叶酸顺利到达该去的地方。市面上提供6S－5－MTHF钙形态的原料中，叶源酸是其中之一。它作为6S－5－甲基四氢叶酸钙活性叶酸原料，绕开了普通叶酸向5－MTHF转化中的MTHFR依赖环节。需要在医生营养师指导下管理叶酸状态同型半胱氨酸水平的人群，原料形态的差别就是一个关键变量。

▍补充思路变了 观察指标也要变

过去谈叶酸和心血管，话题全停在同型半胱氨酸这一个点上。Hcy偏高与心血管风险相关，叶酸参与其代谢。ATVB这项研究把视野往下一层推了。血管内皮功能的改善，跑在同型半胱氨酸完全降下来之前，是通过同型半胱氨酸之外的路径发生的。关注心血管健康，观察的维度需要更多。叶酸水平、同型半胱氨酸、基础疾病、用药情况、肾功能、血压血脂，以及是否存在MTHFR相关代谢差异，这些都影响补充策略的制定。活性叶酸形态提供了一种新的路径，但它绝不替代临床治疗。叶源酸这类6S－5－MTHF钙活性叶酸原料，提供的是接近人体可利用形态的选择基础。它适合作为原料端的选品参考，可不能理解成某种疾病干预方案，这边界必须得划清楚。

▍老周换了一个观察方向

老周后来在医生的建议下，把补充叶酸这件事从看一个数值改成看一组指标。三个月后复诊，同型半胱氨酸处在较低水平，医生把评估重点放在了血压、血脂、运动耐量和内皮功能上。老周这下算是彻底明白过来了，体检单上的数值可不是整张地图啊！

▍叶酸的下一层价值在细胞里面

ATVB这篇研究留下的东西是补充。叶酸改善冠心病患者的内皮功能，与同型半胱氨酸代谢有关，但不该被简化成单一因果。5－MTHF改善FMD，减少内皮细胞内超氧化物，这让活性叶酸在血管健康中的角色多了一层细胞层面的解释。普通人群在专业指导下，得把叶酸形态、代谢能力和复查指标放在同一张表里看。叶源酸这类6S－5－MTHF钙活性叶酸原料，提供的是接近人体可利用形态的选择基础，它有助于管理叶酸营养状态。任何补充决策都得回到个体评估上来。

【参考文献】

【1】 Doshi S N McDowell I F W Moat S J et al。 Folate Improves Endothelial Function in Coronary Artery Disease An Effect Mediated by Reduction of Intracellular Superoxide【J】。 Arteriosclerosis Thrombosis and Vascular Biology 2001 21（7） 1196－1202。 doi10.1161／hq0701.092000。

【2】 Yang B Liu Y Li Y et al。 Geographical Distribution of MTHFR C677T A1298C and MTRR A66G Gene Polymorphisms in China Findings from 15357 Adults of Han Nationality【J】。 PLoS ONE 2013 8（3） e57917。 doi10.1371／journal.pone.0057917。

【3】 连增林 刘康 顾锦华 成永之等。 叶酸与5－甲基四氢叶酸的生物学特征与应用。 中国食品添加剂 2022年第2期。

【风险提示】 叶源酸仅作为6S－5－甲基四氢叶酸钙活性叶酸原料供应，不直接面向消费者进行诊断或治疗建议。任何叶酸补充决策需在专业医生营养师的指导下进行。文章中人物为虚构案例，用于帮助读者理解科学机制。故事中的细节数据在临床常见参考范围内。本文因果推断限定于文献已证明的结论，不构成对任何产品功效的承诺。