精液报告全达标，为什么还怀不上？这个被漏掉的指标，或许是关键

小周备孕三年，媳妇的检查单攒了厚厚一沓。

媳妇查过激素六项。排卵监测也没问题。连输卵管造影都做了，结果全正常。

问题在他身上。

精液常规报告没查出大毛病，医生扫了一眼说质量一般注意调理，开了叶酸片，嘱咐他戒烟，少喝酒，平时多活动活动。

小周很听话。叶酸片搁床头，每天一粒雷打不动，吃了大半年。

半年后去复查，拿到报告那一刻他愣在原地。

报告显示精子浓度跟半年前几乎一模一样。

他十分不解，“每天按时按量吃，怎么就没变化，我的叶酸白吃了？”

后来在生殖中心，医生让他加查了MTHFR基因。结果出来他就明白了，C677T，TT型。

这种属于叶酸代谢基因里代谢能力极差的版本。他按时按点的补了大半年的合成叶酸，身体根本转化不动。

小周这样并不是个例。

有研究表明，我国78%的人群存在叶酸代谢基因变异。

▍一个1400人的研究，揭开真相

2017年，《辅助生殖与遗传学杂志》上有篇研究揭开了背后的原因。

叶酸对精子很重要，这有一个前提。

叶酸就是维生素B9，负责DNA合成修复，同时参与甲基化过程。精子生成是人体里细胞分裂极快的过程，DNA复制过程十分密集。精原细胞每分裂一次，都得靠叶酸提供甲基供体来保证DNA结构不出岔子。

缺了叶酸会导致精子浓度下降。活力也会变差。随着DNA碎片化加重，畸形比例相应升高。严重的话受孕率跟着降，好不容易怀上了，流产风险也会增加。

备孕男该补叶酸这个结论本身没毛病。问题出在各类叶酸之间存在差异。

▍SDF正常，SDI却悄悄出了问题

2017年8月发表在JARG上的这篇研究问了一个具体的问题：MTHFR基因C677T位点突变，会不会影响精子DNA的结构？

研究人员筛了1400多名不育患者，按MTHFR基因型分成正常型，伴有CT杂合型，以及TT纯合型。然后用流式细胞仪测SDF看DNA断裂情况。随后用SDI看DNA包装紧密度。

SDF这组数先出来的。CT型也好，TT型也好，跟对照组一比完全没差。

按一般逻辑，基因突变后DNA容易受损。数据却明确显示，突变者的精子DNA断裂情况并不比正常人多。

结果SDI那组数跑完，事情就不一样了。

TT型患者的SDI直接蹿高，p值0.0006，统计上呈高度显著。CT型也跟着升了，p=0.029。拿20%当临界线去卡，TT型SDI超标的比例比对照组高出一大截。

基因突变让精子DNA结构变得松散。

▍断了 vs 松了，差别在哪

精子DNA断裂会直接破坏遗传物质的完整性。就算它跟卵子结合，后续胚胎发育也容易出状况。

SDI异常代表DNA包装不够紧密。

精子成熟时，DNA需要通过鱼精蛋白层层折叠压实，进入精子头部空间。这个过程依赖甲基化反应来完成。

甲基化靠甲基供体。

甲基供体靠MTHFR酶把叶酸缓慢的转成活性形式——5-甲基四氢叶酸。

MTHFR正常的话，酶转化效率高，活性叶酸够用，甲基化跟得上，DNA包装紧密，SDI就正常。MTHFR一旦突变了，TT型表现尤为明显，酶活性大幅下降，活性叶酸供不上，甲基化受阻，DNA结构松散，SDI就上去了。

SDF升高代表DNA链发生断裂，缺失了部分遗传信息。SDI升高代表遗传物质总量没少，内部结构却十分松散。胚胎发育时，精子DNA需要在精确的时间点打开特定基因片段，结构松散会导致基因组表达混乱。

▍你的精液报告，漏掉了什么

早期胎停，或者出现反复流产情况，检查重点通常在女方身上。包括激素水平测试，子宫内膜状况检查，同时还会化验免疫和染色体。这篇研究指出了另一种可能，男方处于MTHFR突变型时，精子DNA结构松散，胚胎在最早分裂的那几天就会由于基因表达乱套而停掉。查女方查了一大圈没结果时，原因往往在于男方。

现在大多数生殖中心看常规检查，按WHO第五版来判定。浓度达标后，结合前向运动比例，再去核对形态指标。三条线过了，单子上就写正常。

这些指标看的全是数量和外表。

SDI关注的是DNA内部结构。常规检查根本不涉及这个维度。有些机构会多查SDF看DNA碎片化。这已经进了一步。JARG这篇研究明确指出，MTHFR突变的人，SDF可能是正常的。SDI才是悄悄出问题的那项指标。

单子上印着浓度合格，活力也达标，形态同样没问题。这只说明他造的精子够数，游动正常，外观没问题。精子内部DNA结构是否稳定，报告上并不显示。

▍三件事，做完再说

第一件：查基因。

小周吃了大半年没效果，他补的量其实足够。合成叶酸进了身体要等MTHFR酶转化。基因突变后转化效率直接打折，TT型能掉到三成以下。一大半成分卡在转化环节，根本到不了精子那里。

常规指标过了不等于精子DNA没事。SDF检测DNA断裂情况，SDI评估DNA结构紧密度。突变者SDF可以是正常的，SDI可能已经存在异常。临床上只看SDF，一部分由于结构松散导致的流产不育问题就会被漏掉。

第二件：换叶酸。

解决途径在于绕开转化环节。论文作者给出结论，SDI偏高的人群去查MTHFR基因，然后考虑使用5-甲基四氢叶酸作为潜在治疗手段。

5-甲基四氢叶酸本身就是活性叶酸。它不用等MTHFR酶转化，进入体内就能发挥作用。基因是否突变对它的影响不大。

普通合成叶酸和活性叶酸的核心区别就在于要不要等MTHFR酶转化。

普通合成叶酸需要转化，TT型转化效率偏低。叶源酸这类的活性叶酸本身是最终形态，不需要转化，受基因型影响很小。

普通合成叶酸转化完才能参与DNA甲基化。活性叶酸可以直接参与。未转化的合成叶酸堆在体内是个隐患。活性叶酸基本不存在这个问题。至于改善SDI的效果，活性叶酸在机制上更为合理。

查出来是突变型，尤其是TT型的群体，选活性叶酸看三样就行。

首先看瓶子上的成分。得是6S-5-甲基四氢叶酸钙，只写叶酸俩字的别买。其次看每片含多少微克。最后看安全认证，建议选择有天然化叶酸认证。

这三条都满足的产品，叶源酸算一个。

第三件：查SDI。

吃上三到六个月去复查，常规指标之外记得加做SDI。多数医院男科实验室能做，没有的话大点的生殖中心一般都有。

▍说几句实在的

叶酸对男人生育确实要紧。伴有突变型的话，补哪种比补多少更关键。

突变者的精子问题根源在于结构松散。原因是甲基化跟不上，活性叶酸供应不足。SDF正常不能说明完全没问题，SDI需要重点关注。

跳过MTHFR这道卡，直接吃活性叶酸，补一阵子去查SDI，看看DNA结构是否恢复紧密。

备孕需要双方共同参与。折腾了一年多，常规检查没查出大毛病，质量依然上不去，直接加做MTHFR基因检测配合SDI。两项加起来的费用不高。

苦寻一两年的答案，可能就在这张检查单里。

参考文献

[1] Journal of Assisted Reproduction and Genetics, August 2017. Association between the MTHFR-C677T isoform and structure of sperm DNA. (IF 3.1) — 对照组1405人，伴有CT杂合型77人，以及TT纯合型18人。TT型SDI显著升高（p=0.0006）；CT型SDI升高（p=0.029）；SDF在两组均无显著差异。作者建议，高SDI患者应检测MTHFR基因型，可考虑使用5-MTHF作为治疗手段。

[2] Yang B, Liu Y, Li Y, et al. Geographical Distribution of MTHFR C677T, A1298C and MTRR A66G Gene Polymorphisms in China: Findings from 15357 Adults of Han Nationality[J]. PLoS ONE, 2013, 8(3): e57917. doi:10.1371/journal.pone.0057917.

[3] 连增林，刘康，顾锦华，成永之等. 叶酸与5-甲基四氢叶酸的生物学特征与应用. 中国食品添加剂，2022年第2期.