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 叶酸代谢异常和亚甲基四氢叶酸还原酶基因突变可能是唐氏综合征的母体危险因素

唐氏综合征,或称21三体,是一种复杂的遗传病,由21号染色体的3个拷贝引起。在95%的病例中,额外染色体的起源是母体的,这是由于减数分裂过程中正常染色体分离失败所致。尽管高龄产妇是21三体的主要危险因素,但大多数唐氏综合征患儿的母亲出生年龄小于30岁。约80%的21三体受孕导致妊娠丢失。

唐氏综合征的发生率估计为每600个活产中就有1个,每150个怀孕中就有1个。尽管这种常见的遗传病普遍存在,但减数分裂不分离和21三体的细胞和分子机制尚不清楚。

临床和实验研究都表明,基因组DNA低甲基化与染色体不稳定和异常分离有关。例如,一种罕见的常染色体疾病,ICF综合征(免疫缺陷、着丝粒不稳定和面部异常),其特征是着丝粒周围低甲基化和染色体分离受损。一些研究者认为人类肿瘤中染色体的不稳定性和非整倍体与全基因组DNA的低甲基化有关。我们和其他人已经证明,在体内叶酸和甲基缺乏会导致DNA甲基化降低、DNA链断裂和基因表达异常

MTHFR在细胞甲基化反应的调节中起关键的代谢作用,催化5,10-亚甲基四氢叶酸转化为5-甲基四氢叶酸,甲基供体将同型半胱氨酸再甲基化为蛋氨酸(图)。MTHFR基因(677C-T)677位的C-T转换突变导致MTHFR蛋白中丙氨酸-缬氨酸替换,酶活性降低。与正常C/C基因型相比,杂合子C/T基因型MTHFR比活力降低<35%,纯合子T/T基因型MTHFR比活力降低<70%。这个反应对合成S-腺苷蛋氨酸(SAM)很重要,S-腺苷蛋氨酸是DNA、蛋白质和脂质甲基化反应的主要细胞内甲基供体。MTHFR活性降低导致叶酸维持正常同型半胱氨酸再甲基化为蛋氨酸的需求增加。在缺乏足够叶酸的情况下,细胞内同型半胱氨酸积累,蛋氨酸再合成减少,必需的甲基化反应受到损害同型半胱氨酸的增加和蛋氨酸的减少导致SAM与S-腺苷同型半胱氨酸(SAH)的比率降低,这与DNA低甲基化有关

基于这些代谢因素,我们假设677C-T突变可能导致DNA甲基化异常,增加减数分裂不分离的风险。

本研究的意义在于,正常的叶酸代谢不仅对神经管闭合等后概念事件重要,而且对染色体分离等前概念事件也很重要。由于MTHFR基因型的表型表达随个体叶酸营养状况的不同而不同,同一母系基因型可能因特定的生殖期、叶酸缺乏的急性严重程度或两者兼而有之而产生不同的结果。在NTDs患儿的母亲中,血浆同型半胱氨酸浓度相对于标准正常值的显著升高最常与纯合T/T基因型相关

最近对具有正常(C/C)和杂合(C/T)基因型的NTDs患儿的母亲进行的重新评估显示,血浆同型半胱氨酸的增加存在或不存在677C-T突变。这些结果表明,MTHFR基因或其他与叶酸稳态有关的基因的额外突变相互作用,增加NTDs患儿母亲血浆同型半胱氨酸水平。与C/T基因型相同的对照组相比,C/C基因型正常的唐氏综合征患儿母亲的同型半胱氨酸浓度显著升高,唐氏综合征患儿母亲对甲氨蝶呤的敏感性更高,这表明其他突变可能与MTHFR多态性相互作用破坏叶酸稳态。例如,5-甲基四氢叶酸-同型半胱氨酸S-甲基转移酶基因或蛋氨酸合酶还原酶基因的突变可能导致唐氏综合征患儿母亲叶酸代谢异常。

由于补充叶酸可使同型半胱氨酸浓度正常化,并已被证明可减少NTDs的发生和复发,因此,有人推测,预先补充叶酸同样可降低唐氏综合症的发生率;然而,将需要对照前瞻性临床试验来验证这一假设。匈牙利试验证实了围产期维生素预防NTDs的有效性,同时发现补充组唐氏综合征的发病率较低.

有可能MTHFR基因突变在从未经历过流产或异常妊娠的母亲中发生的频率较低。突变的MTHFR等位基因频率在西班牙裔美国人中最高,在非裔美国人中最低,与NTD的种族分布密切相关。值得注意的是,唐氏综合症的发病率遵循一种与NTDs相似的种族模式,其患病率在拉美裔最高,在非裔美国人最低。NTDs与Down综合征之间相似的种族分布为Down综合征的危险性与MTHFR基因突变有关的假说提供了间接的支持。

与唐氏综合征的低风险和发病率相关的普通人群中MTHFR多态性的高患病率表明,仅MTHFR基因突变不足以发生唐氏综合征,必须涉及多因素的基因-环境相互作用。饮食与基因型或基因型之间的相互作用可能对叶酸代谢和同型半胱氨酸再甲基化产生负面影响。具有正常C/C基因型的唐氏综合征患儿的母亲血浆同型半胱氨酸浓度和同型半胱氨酸与蛋氨酸的比值明显高于具有相同基因型的对照母亲。唐氏综合征患儿的杂合子母亲比杂合子对照母亲对甲氨蝶呤的敏感性更高,这进一步支持了这种可能性。本初步报告中的数据表明,叶酸代谢异常和MTHFR基因677C-T突变是唐氏综合征的母体危险因素.

参考文献:Jill J S , Marta P , Pogribny I P , et al. Abnormal folate metabolism and mutation in the methylenetetrahydrofolate reductase gene may be maternal risk factors for Down syndrome[J]. The American Journal of Clinical Nutrition(4):4.

 

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