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 过度饮酒影响叶酸代谢,可能致癌?

流行病学观察表明过量摄入乙醇和低叶酸饮食是几种癌症的危险因素。此外,流行病学观察支持这两个因素之间协同作用的概念。这种关系在生物学上似乎是合理的,因为乙醇阻碍了膳食叶酸的生物利用度,并且已知乙醇可以抑制某些叶酸依赖的生化反应。例如,已知动物摄入酒精会抑制叶酸介导的蛋氨酸合成,从而可能中断由蛋氨酸活化形式介导的关键甲基化过程,蛋氨酸活化形式为生物甲基化提供底物S-腺苷蛋氨酸。

众所周知,实验动物摄入酒精后,结肠粘膜DNA甲基化程度降低,这是早期结直肠肿瘤的一个持续特征。抑制蛋氨酸合酶也会产生“甲基叶酸陷阱”,类似于维生素B12缺乏症。此外,一些证据表明,酒精可能会将叶酸的利用转向丝氨酸的合成,从而干扰亚甲基四氢叶酸的关键功能胸腺嘧啶的合成。

中到重度酒精摄入与多种癌症的发生密切相关,包括乳腺癌、结直肠癌、口咽癌、食道癌和肝脏癌。叶酸的状态降低,通常以饮食中维生素的习惯性摄取量低或血液中的低浓度为特征,也与多种癌症的风险增加有关,包括子宫颈癌、肺癌、乳腺癌和最引人注目的结直肠癌。尽管叶酸不足促进癌症发生的细胞途径尚未完全明确,但叶酸在生物甲基化和核苷酸合成中的关键作用的损害是最有可能的候选因素。

乙醇对叶酸生物利用度的影响

饮食摄入不足是一个相当直接的方法,习惯性的大量饮酒可能减少叶酸状态。尽管酗酒的人(即每天喝>100克酒精的人)通常达不到许多微量营养素的饮食摄入量建议水平,但叶酸不足是最常见的,而且基本上存在于这一群体的所有成员中。

三十年前,哈尔斯特德等人证明,长期酗酒的人不易吸收叶酸。在接下来的几年里,他们在小型猪的慢性酒精中毒模型中证明,在酒精中毒的个体中,最初的结合和随后的单谷氨酸叶酸转运都受到损害。在刷状缘观察到结合活性的丧失,以及协调影响叶酸跨膜转运的两种叶酸结合蛋白的部分丧失。

另一个导致摄入乙醇时膳食叶酸生物利用度降低的因素是肾脏排泄增加。急性(4小时)和慢性(12周)酒精摄入似乎通过减少肾小管再吸收增加了尿液中叶酸的损失。

酒精也可能通过化学破坏分子降低叶酸的生物利用度。当乙醇的主要代谢物乙醛被普遍存在的黄嘌呤氧化酶催化氧化时,产生的超氧自由基有效地将叶酸分解成生化不活跃的代谢物。对大鼠结肠粘膜这种作用的研究结果表明,酒精给药在结肠中产生的乙醛浓度与上述体外实验中使用的浓度相当,并且伴随着结肠叶酸浓度下降50%。

酒精对叶酸依赖性中间代谢的影响

蛋氨酸合酶的抑制及其分支

已有证据表明,急性和慢性酒精摄入对这种生化网络的主要影响是抑制蛋氨酸合酶(MS)催化的反应。在这个反应中,氰钴胺作为辅酶,5-甲基四氢叶酸(5-甲基四氢叶酸)作为底物。另一种底物,同型半胱氨酸,被重新甲基化形成蛋氨酸。乙醇对MS活性的抑制作用于20世纪60年代首次被观察到,此后几位研究者都证明了这一点。例如,在小猪模型中,观察到慢性(14周)和过量饮酒导致肝脏MS比活性降低35%。

乙醇对MS反应的抑制将降低反应下游产物的细胞内浓度,如甲硫氨酸和S-腺苷甲硫氨酸(S-AdoMet),并将增加反应的一些前体,如同型半胱氨酸和S-腺苷同型半胱氨酸(S-AdoHcyst)。

酒精抑制多发性硬化的临床结果之一是酒精中毒者血液中同型半胱氨酸水平的升高。大量饮酒者的研究表明,无论叶酸状态如何,血浆同型半胱氨酸水平都显著升高。啮齿动物的研究结果证实,即使饮食中叶酸的超生理水平也无法抵消酒精对MS的抑制作用,也无法使血液中同型半胱氨酸水平正常化。

乙醇干扰DNA甲基化正常模式的能力与其致癌作用有关。在全基因组的基础上,DNA的低甲基化是所有上皮细胞肿瘤转化的一致性和早期特征。在一个酒精中毒的啮齿动物模型中,几周的酒精摄入导致组织S-AdoMet显著减少,S-AdoHcyst增加,S-AdoMet:S-AdoHcyst比率减半,结肠粘膜中基因组DNA大量甲基化。尽管高甲基化似乎是降低生物甲基化能力的因素的一种自相矛盾的作用,但有证据表明叶酸不足可能有这种作用,而且它可能与过量的酒精摄入协同作用。

乙醇对MS的抑制也会导致以5-甲基四氢叶酸的形式积累叶酸,而牺牲其他叶酸的共酶形式。亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)催化5,10-亚甲基四氢叶酸(5,10-亚甲基四氢叶酸)还原为5-甲基四氢叶酸的反应,是一个本质上不可逆的反应。代谢利用5-甲基四氢叶酸并随后再循环为其他叶酸共酶形式的唯一方法是通过MS反应。如果MS反应受阻,如B12缺乏或长期摄入酒精,5,10-亚甲基四氢叶酸向5-甲基四氢叶酸的转化继续,并导致细胞叶酸的比例不断增加,以代谢不可用的形式被锁定。

酒精可能通过另一种途径损害叶酸依赖的代谢。通过增加细胞内同型半胱氨酸和降低蛋氨酸的有效性,酒精可能通过上调丝氨酸羟甲基转移酶(SHMT)的表达来刺激丝氨酸的合成。这将导致5,10-亚甲基四氢叶酸的相对消耗,从而降低合成胸腺嘧啶核苷的辅酶的可用性。

过量饮酒对叶酸的生物利用度和随后的代谢产生多方面的影响,更广泛地说,对整个碳代谢产生多方面的影响。鉴于这种关系的广泛性,酒精的致癌作用很可能至少部分地通过酒精干扰依赖叶酸的正常生理过程的能力来介导。

参考文献:Mason J B , Choi S W . Effects of alcohol on folate metabolism: implications for carcinogenesis[J]. Alcohol, 2005, 35(3):235-241.

 

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