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 叶酸缺乏与结直肠癌的机制联系?

流行病学、临床和动物研究共同表明,饮食叶酸摄入量和血液叶酸水平与结直肠癌风险呈负相关。叶酸在同型半胱氨酸再甲基化为甲硫氨酸的碳转移中起着重要作用,甲硫氨酸是S-腺苷甲硫氨酸的前体,是大多数生物甲基化的主要甲基供体。DNA甲基化是基因表达、维持DNA完整性和稳定性、染色体修饰和突变发生中的一个重要的表观遗传决定因素。DNA甲基化的失调和异常模式通常被认为与结直肠癌的发生有关。DNA甲基化异常被认为是叶酸缺乏促进结直肠癌发生的主要机制。

然而,目前关于叶酸缺乏对DNA甲基化的影响的现有数据是不一致和不完整的。

总的来说,目前已有的证据表明,结直肠基因组DNA低甲基化不是叶酸缺乏促进结直肠癌发生的可能机制。然而,关键癌症相关基因DNA甲基化的序列特异性改变仍有可能与叶酸缺乏介导的结直肠癌发生机制有关。

叶酸与结直肠癌风险

在过去的十年中,越来越多的证据表明,叶酸状态(通过饮食叶酸摄入量或通过测量血叶酸水平来评估)与散发性和溃疡性结肠炎相关的结直肠癌(CRC)或其前身腺瘤的风险成反比。尽管流行病学和临床研究的结果并不一致,但证据组合表明,与摄入或血液水平最低的人相比,摄入或血液水平最高的人患结直肠癌或腺瘤的风险降低了20-40%。

叶酸代谢途径的遗传多态性[如亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)C677T多态性]改变了结直肠癌的风险,进一步加强了叶酸在结直肠癌发生中的作用。虽然目前还没有确凿的证据支持叶酸补充剂对结直肠癌的保护作用,但是一些小的干预研究已经证明叶酸补充剂可以改善或逆转结直肠癌的替代终点生物标记物,一些流行病学研究已经表明含有≥400微克叶酸的复合维生素补充剂对大肠癌风险和死亡率的有益影响。动物研究的数据通常支持叶酸缺乏与结直肠癌风险之间的因果关系,以及适量叶酸补充对结直肠癌发生的抑制作用。

叶酸是一种水溶性维生素B,在介导一碳单元的转移中起着重要作用。在这个角色中,叶酸是嘌呤和胸苷酸从头生物合成的重要辅助因子。5,10-亚甲基四氢叶酸是一种胞内共酶形式的叶酸,需要将脱氧脲醛转化为胸苷酸,并可氧化为10-甲酰四氢叶酸进行从头嘌呤合成。因此,叶酸是DNA合成、稳定性、完整性和修复的重要因素,其异常与结直肠癌的发生有关。越来越多的来自体外、动物和人类研究的证据表明,叶酸缺乏与DNA链断裂、DNA修复受损和突变增加有关,叶酸补充可以纠正叶酸缺乏引起的某些缺陷。事实上,诱导DNA损伤、DNA完整性受损、DNA修复受损和超突变通常被认为是叶酸缺乏促进结直肠癌发生的主要机制。

参考文献:Kim Y I . Folate and DNA methylation: A mechanistic link between folate deficiency and colorectal cancer?[J]. Cancer Epidemiology Biomarkers & Prevention, 2004, 13(4):511-519.

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