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 5-甲基四氢叶酸降低出生缺陷风险比合成叶酸更有优势

母亲叶酸水平低与出生缺陷的风险有关。受孕后19天,神经褶开始凸起,其顶部融合大约在21到22天之间开始。如果在第28天不能完全完成,这将导致神经管缺陷(NTD),如脊柱裂、无脑和脑膨出。

 

 

 

如图为人类胚胎叶酸敏感性发育的时间轴。在受孕后的第21天,神经管的闭合开始于现在突起的神经褶相对顶端的几个部位连续融合。平均来说,这是女性错过月经周期后的7到8天。此外,那些使用高灵敏度妊娠试验(检测由着床引发的人绒毛膜促性腺激素)的人可以提前4到5天发现怀孕。神经嵴细胞(NCC)在受孕后23-27天开始迁移,因为它们从闭合的神经管中分离出来。心脏NCC参与心脏的大部分流出道,并在肺动脉和主动脉之间形成隔膜。其他的头部NCC会到达头部参与唇腭的形成。任何一种分裂都是由于他们各自的左右元素在前9周内未能结合的结果。与某些心脏缺陷一样,裂隙部分归因于神经嵴细胞迁移不足。

一些研究表明,母亲补充叶酸(FA)也可以降低其他结构先天性异常的风险,这些结构需要整合迁移的神经嵴细胞,如心脏和唇/腭。大约8周后,依赖于神经嵴细胞的心脏流出道和间隔就完成了。唇和腭通常在受孕后的6到10周内发育成熟,通常在最初的9周内由于发育失败而出现裂缝。以上每一个缺陷都是孩子、父母和社会的一个相当大的负担。

早期临床试验表明,在备孕期补充叶酸(FA)可显著降低NTD的风险。医学研究委员会维生素研究小组证明,与对照组相比,4mg/d FA治疗可预防72%的NTD复发。现在人们了解到,风险降低的百分比在一定程度上取决于给定研究人群中的基线发病率。由于对推荐的补充剂依从性差,而且补充剂提高叶酸水平的速度较慢,许多国家已经开始强制食品强化。这对降低NTD的发生率是有效的。然而,一些研究表明,叶酸强化并不是所有女性都能接受的。此外,在缺乏强制性强化的国家,叶酸水平仍然很低。因此,许多人因叶酸缺乏导致的出生缺陷风险仍然很高。

当发现怀孕时,目前考虑的唯一选择是对那些以前未受NTD分娩影响的人进行标准产前叶酸补充剂(0.4 mg/d叶酸)。但是,有些妇女由于叶酸水平低而处于特殊的危险之中,例如,那些有NTD家族史、肥胖、近亲父母、母体胰岛素依赖性糖尿病、死产史、发热引起的高体温或怀孕早期热水浴,服用抗利尿药或抗叶酸化疗药物,使用利尿剂,备孕期腹泻。一些遗传多态性,例如5,10-亚甲基四氢叶酸还原酶,也被认为是一些人群的风险因素。患心脏病的风险受母体病毒感染、怀孕期间饮酒或可卡因的影响。如果怀孕后叶酸不足,特别需要一种方法来减少这些妇女的出生缺陷。

在提高孕妇的叶酸水平时,必须考虑最相关的叶酸状况测量方法。Daly等人的研究结果表明,在爱尔兰人群中,红细胞总叶酸水平大于906nM(通过微生物测定法测定)的人的风险最小。对于发育中的胚胎来说,血浆叶酸是相关因素,而不考虑红细胞叶酸(由于其周转缓慢,叶酸会滞后于摄入量的变化)。一些研究表明,建议育龄妇女每天服用400μg FA两个月后,血浆或血清叶酸总量为44-55nM。曾有人提议给孕妇服用5毫克/天的叶酸,但没有研究表明,这是否能在不到两周内增加血清叶酸水平。因此,本研究的一个目标是寻找一种FA或5-甲基四氢叶酸(5-MTHF)给药方案,能够在数天内迅速将血浆叶酸升高至50nM。此外,我们还试图找到叶酸的最小总剂量,该剂量可使组织储存量达到母亲可以很快转移到标准的产前叶酸补充剂(例如0.4毫克/天叶酸)以维持新获得的血浆叶酸水平。

研究证明,服用7.5mg 5-MTHF剂量的妇女,在最初4天内血清总叶酸的增加要比相同的FA快得多。几乎所有服用7.5mg 5-MTHF(每12小时一次,共5次)的女性血清总叶酸几乎立即达到50nM。此外,随后给予0.4mg/d叶酸可维持这一水平。因此,5-MTHF使叶酸储存比FA更快、更均匀地充满,并且不产生未代谢的FA

 

参考文献:Bailey S W , Ayling J E . The pharmacokinetic advantage of 5-methyltetrahydrofolate for minimization of the risk for birth defects[J]. entific Reports, 2018, 8(1):4096.

 

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