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青年人叶酸、维生素B12、同型半胱氨酸状态和DNA损伤

叶酸和维生素B12在DNA代谢中起着重要作用。从dUMP合成dTMP需要叶酸。在叶酸缺乏的情况下,尿嘧啶,而不是胸腺嘧啶,被错误的并入DNA。有很多的证据表明,尿嘧啶在DNA中的过量误用不仅会导致点突变,而且可能导致单链和双链DNA断裂、染色体断裂和微核形成。合成蛋氨酸和S-腺苷蛋氨酸也需要叶酸和维生素B12,后者是维持DNA甲基化模式(决定基因表达和DNA构象)所需的普遍甲基供体。因此,叶酸和维生素B12的缺乏导致(i)DNA损伤率升高和DNA甲基化改变,这两者都是癌症的重要危险因素,(ii)同型半胱氨酸(HC*)水平升高,这是心血管疾病风险增加的重要危险因素。这些同样的缺陷也可能在发育和神经异常中发挥重要作用。

预防贫血症和高同型半胱氨酸血症所需的叶酸和维生素B12的血液水平已得到适当的定义,然而,这种公认的充足水平是否事实上足以使染色体损伤率降至最低并优化DNA甲基化状态仍不确定。因此,我们进行了一系列的研究,以探讨体细胞DNA损伤与叶酸、维生素B12和HC的血液状况之间的相互关系。最近两项流行病学前瞻性研究的证据表明,淋巴细胞染色体损伤水平的降低是降低未来癌症风险的相关生物标志物,这突出了确定能使DNA损伤率降至最低的饮食因素的重要性。

我们对青年男性的初步研究表明,淋巴细胞微核率与血浆维生素B12水平呈显著负相关。我们最近对50-70岁男性的研究结果表明,根据公认的临床参数,在维生素B12缺乏的受试者中,微核指数与维生素B12呈负相关,而在非维生素B12缺乏的受试者中,微核指数与血浆HC水平呈显著正相关。这些研究表明,血浆中HC和维生素B12水平与减少染色体损伤相对应,需要更好的定义。

为了从遗传稳定性的角度确定最佳的叶酸和维生素B12状态,我们测量了年轻男女淋巴细胞DNA甲基化状态和微核指数,并将这些结果与血液中叶酸和维生素B12状态的指数(包括HC状态)相关联。我们还进行了一项随机、安慰剂对照、双盲干预研究,并联合补充叶酸和维生素B12,因为我们认为,可能需要优化这两种维生素的摄入量,以减少DNA损伤和血浆HC。

本文详细研究了澳大利亚青年人红细胞叶酸状态、血清维生素B12、血浆HC、染色体损伤和DNA甲基化之间的相互作用。这些结果可能对叶酸和维生素B12补充剂降低染色体损伤率和改变CpG位点DNA甲基化的潜力提供重要的见解。如果考虑到染色体损伤率在这两个过程中的潜在作用,这项研究的结果将对降低癌症风险和可能的衰老产生影响。这项研究的结果也可能与目前关于饮食中补充叶酸和维生素B12的潜在后果的争论有关。这一研究领域的两个关键问题如下:(i)血液中叶酸和维生素B12的水平与染色体损伤的最小化相对应?和(ii)饮食中补充叶酸和维生素B12的最佳水平是什么,这是减少遗传损伤率所必需的?这项研究的结果为这些问题提供了一些答案,如下所述。

在18岁到32岁之间的14年间,微核频率随年龄显著增加,年龄可以解释本研究中使用的染色体损伤生物标志物淋巴细胞微核指数的约25%的变化。这一观察结果与我们先前的研究一致,显示微核频率与年龄呈正相关。女性的微核指数高于男性,这与我们之前的研究和其他研究一致,最近的研究表明,这种差异主要是由X染色体的丢失引起的。

微核指数与红细胞叶酸状态之间缺乏负相关,这表明研究人群中这种维生素的摄入水平足以将染色体损伤率降至最低,或者,正如其他叶酸干预研究所建议的,血液中目前公认的充足水平预防贫血的必要条件也是减少染色体损伤的最佳方法。我们以前对老年男性的研究表明,4个月的饮食补充(叶酸RDI高达103)只降低了11%的血浆HC(从平均值9.33 mmol/l降至8.51 mmol/l),并没有降低微核率。这些结果和本报告中的结果表明,叶酸单独补充可能不如叶酸和维生素B12联合补充对降低血浆HC和染色体损伤率有效。

目前尚不清楚HC是否具有直接或间接的遗传毒性。然而,HC可能通过间接机制诱导微核的形成。例如,实验研究表明,血浆HC的积累会导致细胞内S-腺苷同型半胱氨酸浓度升高,而S-腺苷同型半胱氨酸是甲基转移酶的一种强抑制剂。最近的研究表明,甲基转移酶抑制剂,如5-氮胞苷,可能是由于染色体异染色质区过浓而导致人类淋巴细胞染色体丢失和微核形成的。

干预研究的主要目的是验证上述RDI摄入叶酸和维生素B12可能对基线微核率、DNA甲基化状态和血浆HC有显著影响的假设。干预研究的结果表明,叶酸和维生素B12补充剂可以有效地在谷类食品和片剂中提供,尽管血清维生素B12的增量变化远小于红细胞叶酸的增量变化。然而,干预数据的一个关键特征是补充的雄性和雌性大鼠血浆HC显著降低,微核指数相应显著降低。

尽管补充后血浆HC显著降低,但DNA甲基化没有相应的显著变化。这表明,叶酸/B12补充导致MNC形成的减少是通过DNA甲基化的不同机制实现的。有两种可能的解释:(i)HC本身可能直接或间接地作为一种基因毒素,但当血浆浓度适当降低时,它的作用被最小化;(ii)叶酸/B12的补充导致尿嘧啶在DNA中错误结合的显著减少;根据最近的报告,尿嘧啶误用可导致DNA双链断裂和微核形成。

微核率的降低主要发生在染色体损伤率高的受试者身上,并且与维生素B12和血浆HC的变化显著相关。这些结果表明:(i)微核指数升高是一个重要的生物标志物,与需要叶酸或维生素B12的代谢途径缺陷有关;(ii)叶酸和维生素B12的补充相结合,而不是单独补充每种维生素,更可能降低那些染色体损伤水平高于平均水平的人的染色体损伤率。结果表明,当血浆HC为7.5mmol/l,血清维生素B12为0.300pmol/l时,MNC频率明显降低。这些研究也证实叶酸和维生素B12补充剂对血浆HC水平高于平均水平的人血浆HC的降低更为显著。

研究结果表明:(1)当血浆HC低于7.5μmol/l,血清维生素B12高于300μmol/l时,MNC发生率最低;(2)膳食补充700μg叶酸和7μg维生素B12足以降低MNC发生率和血浆HC。因此,血浆HC升高,心血管疾病的危险因素,也可能是染色体损伤的危险因素。

参考文献Fenech M , Aitken C , Rinaldi J . Folate, vitamin B12, homocysteine status and DNA damage in young Australian adults.[J]. Carcinogenesis(7):7.

 

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